Η Μπελούτσι γεννήθηκε στην Τσιττά ντι Καστέλλο, στην Ούμπρια της Ιταλίας, κόρη της Brunella Briganti ζωγράφου, και του Pasquale Bellucci που ήταν ιδιοκτήτης μιας εταιρίας με φορτηγά. Η Μόνικα ξεκίνησε ως μοντέλο στα 16 της ενώ φοιτούσε στο Liceo Classico. Θέλησε να γίνει δικηγόρος και συνέχισε το μόντελινγκ για να βοηθήσει οικονομικά τη φοίτησή της στο Πανεπιστήμιο της Περούτζια, αλλά ο πολυτελής τρόπος ζωής της την ώθησε να παρατήσει τις δικηγορικές σπουδές. Μιλάει ιταλικά, γαλλικά, αγγλικά και φαρσί, και έχει παίξει σε ταινίες σε κάθε μια από αυτές τις γλώσσες, καθώς και στα αραμαϊκά. Παντρεύτηκε τον φωτογράφο μόδας Claudio Carlos Basso το 1994. Ήταν παντρεμένη με τον ηθοποιό Βενσάν Κασέλ που έχει εμφανιστεί σε πολλές ταινίες μαζί της, ενώ έχει και δύο κόρες την Deva (γεννημένη στις 12 Σεπτεμβρίου του 2004) και την Leonie (γεννημένη στις 21 Μαϊου 2010). Το 2004, ενώ ήταν έγκυος στην κόρη της, πόζαρε γυμνή στην ιταλική έκδοση του περιοδικού Vanity Fair, για να δείξει την αντίθεσή της στην απαγόρευση από την ιταλική νομοθεσία της δωρεάς σπέρματος. Τον Απρίλιο του 2010 πόζαρε για άλλη μια φορά ημίγυμνη και ενώ ήταν έγκυος για την ιταλική έκδοση του περιοδικού Vanity Fair.